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拓展PARP抑制剂使用范围裴华东贺福初齐向东团队揭示USP15可作为潜在PARP抑制剂协同致死靶点

TIME:2019-04-07   click:

  原标题:拓展PARP抑制剂使用范围,裴华东/贺福初/齐向东团队揭示USP15可作为潜在PARP抑制剂协同致死靶点

  PARP抑制剂已被美国FDA批准用于携带有BRCA1/2突变的卵巢癌/卵巢癌的治疗。但是越来越多的临床数据表明PARP抑制剂也可以用于其他非BRCA突变导致同源重组修复缺陷的癌症患者【1-2】。因此,鉴定在肿瘤中有缺失或者突变的新的同源重组修复蛋白能够大大拓展PARP抑制剂的使用范围。

  为了探究其具体机制,本研究首先运用DNA损伤报告基因系统对其同源重组(HR)效率进行检测,结果•□▼◁▼发现敲除USP15能够抑制HR▪•★修复。接下来的研究发现在DNA损伤压力下,USP15能够被DNA损伤修复◇•■★▼关键激酶ATM磷酸化,并通过γ-H2AX/MDC1招募至DNA双链断裂损伤位点。随后,通过检测HR通路关键蛋白的招募情况,发现敲除USP▪▲□◁15会阻碍BRCA1/BARD1复合体在DNA双链断裂位点的滞留。进一步的生化实验结果表明USP15通过去除BARD1 蛋白BRCT区域上的泛素化修◇…=▲饰,促进其与H3K9me2阅读蛋白HP1γ的相互作用,从而促进BRCA1/BARD1复合体在损伤位点的滞留。Usp15基因敲除动物模型的建立,也进一步证实了USP15能够维持体内基因组的稳定性。最后,本研究鉴定了肿瘤细胞中USP15上861/967位点的突变降低了USP15与BARD1的相互作用,从而提高了肿瘤细☆△◆▲■胞◇=△▲对PARP抑制剂的敏感度。

  这些★▪…□▷▷•-★△◁◁▽▼●=•▽研究结果充分证明了USP15通过调控同源重组修复介导肿瘤细胞对PARP抑制剂的应答,指示USP15可以作为一个潜在的PARP抑制剂生物学靶点。同时,该研究对于未来精准抗癌疗法有着深远的指◆◁•导意义。根据患者○▲-•■□体内USP15基因的表达或突变△▪▲□△情况,未来可以因人而异设计特定疗法。相关研究对于今后临床上PARP抑制剂在不同肿瘤或不同遗传背景中的扩展应用,以及降低肿瘤对药物的抗性,都具有重要的△▪▲□△意义。

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